Найхарактернішою рисою святого Пія з П'єтрельчіно була безперервна молитва, за допомогою якої він підтримував безперервний контакт з Богом. Молитва була для нього притулком, зброєю, потаємною силою.

Своїм духовним чадам і всім, хто звертався до нього за духовною настановою або порадою про те, як реалізувати свою віру в конкретному житті, падре Піо звичайно відповідав: «Моліться, багато моліться, діти мої. Моліться завжди, невпинно!»

Для Падре Піо молитва була простором бесіди душі з Богом, яка народжувалася від внутрішнього багатства, вдячного подиву перед тим, що Господь чинить в ньому і навколо нього, а також від потреб і страждань, які він щодня поділяв з тими, кого Господь ставив на його шляху.

Ось що він писав своєму духовному наставнику: «Як тільки я беруся за молитву, одразу відчуваю, що душа утихомирюється і заспокоюється так, що це важко висловити словами». Інший раз, як це трапляється з кожним, він зізнавався, що йому важко внутрішньо зосередитися: «... Я відчуваю, що моє тіло пригнічує безліч хвороб, і у мене немає сил зосередитися, як би я цього не бажав...».

У певному сенсі, саме «важка молитва» зробила Падре Піо не тільки зразком молитви, а й наставником молитви, особливо близьким сучасній людині,  якій часто не вдається відірватися від того, що відбувається навколо, яка не завжди вміє зрозуміти і прийняти сенс і причини того, що відбувається.

У листах до духовних наставників Падре Піо нерідко писав саме про такий стан духу, коли іноді йому здавалося, що молитва його марна і навіть відкинута Богом: «...Я молюся безперервно, але моя молитва ніколи не підноситься від цього низького світу: небо, мій Отче, здається мені зробленим з бронзи; залізна рука лежить на моїй голові: вона постійно відштовхує мене далеко-далеко...».

Різні події життя, особливо самі скорботні, спонукали його йти вперед по шляху молитви, в пошуках лику Господнього, з довірливим відданням себе Божественному провидінню та повним смиренням перед задумом Бога про його душу. «Стогну, плачу, блукаю, - писав падре Піо, - терзаюся болем і безсиллям, моя бідна душа підкоряється Господу, кажучи: 'Ісусе найсолодший, нехай буде не моя, а Твоя воля'. Завжди повторюю: Fiat (хай буде!), і не бажаю нічого, крім точного виконання цього Fiat, саме так, як того вимагає Він, щедрий і сильний...».

Падре Піо - справжній учитель молитви саме тому, що він сам був слухняним учнем, уважним і вірним голосу Духа і голосу духовних керівників, які день за днем ​​вели його по дорогах довіри і глибокого єднання з Господом.

Як безмовна, молитва серця, так і інтенсивна, довга молитва перед і після здійснення Євхаристії, протягом усього життя Падре Піо була для нього центром апостольства і духовності, «золотим ключиком» для того, щоб увійти в серце Боже і в той же час взяти на себе тягар безлічі бур, що потрясали серця його братів: «Мене поглинула любов до Бога і любов до ближнього, - пише він, - Бог завжди присутній у моїх думках і в серці. Ніколи не втрачаю Його з виду: захоплююся Його красою, Його добротою і Його скорботами, Його милосердям ... У Ньому я відчуваю себе завжди умиротвореним, принаймні внутрішньо; а в зовнішньому іноді не все так добре. Що ж до братів? На жаль, часто, якщо не сказати постійно, мені доводиться говорити разом з Мойсеєм: пробач їм їхній гріх, а якщо ні, то витри мене з книги Своєї. Як жахливо жити серцем!».

Завдяки своєму духовному досвіду й повсякденному шляху рука об руку з Господом Падре Піо був одночасно щедрим і практичним, коли мова йшла про молитовний шлях його духовних чад. Одній духовній дочці він послав справжнісіньке «керівництво» для повсякденної молитви, щоб вона могла рости в єднанні з Господом. Це керівництво зберігає сьогодні всю свою актуальність і педагогічну цінність. Серед основних пунктів Падре Піо вказував на наступні:

         - Присвячувати два моменти протягом дня духовним роздумам

         - Не випускати з поля зору присутність Бога

         - Як можна частіше поновлювати благі наміри

         - Молитися перед обідом і після нього

         - Молитися перед сном і після сну

         - Віддавати в руки Господа нічний відпочинок.

Ця програма була запропонована духовній дочці, яка вже досягла певного прогресу на шляху до досконалості, однак вона може бути корисним зазначенням для будь-якої людини, яка бажає доручити самому Господу керівництво власними кроками, навіть коли вони повільні і невпевнені.

Ось як продовжував свої настанови Падре Піо: «Ви не повинні падати духом або впадати в зневіру, коли дії Ваші не виходять з тією досконалістю, з якою Вам би хотілося; але що Ви хочете? Ми слабкі, ми - земні, а не будь-яка земля дає плоди, які хотів би хлібороб...».

Згадаймо про так звані молитви серця, або Ісусову молитву. Папа Іван Павло II в одному з роздумів перед молитвою «Ангел Господній», говорячи про цей особливий вид молитви, відомий насамперед східній традиції, підкреслював, що вона полягає в «умінні слухати, в глибокому і гостинному мовчанні, голос Духа». Хоча ця молитва і відбувається в серці, вона таємним чином набуває спільнотний сенс, не випадково вона лежить в основі надзвичайної інтуїції Падре Піо - створення «Молитовних груп», ланцюжків сердець, які об'єдналися перед лицем Христовим.

Падре Піо, - безсумнівно, один зі святих, до яких віруючі звертаються найчастіше з тим, щоб випросити заступництва і покровительства, і таким чином, як сам він любив повторювати, він може продовжувати своє улюблене служіння - розради і духовного керівництва. Падре Піо був дарований нам Господом, а потім вказаний Церквою як зразок і наставник християнського життя, і особливо - як «людина молитви і страждання».

Своїм духовним чадам він давав просту пораду:

«Перед Богом схили коліно і з найбільшим смиренням повторюй цю коротку молитву: 'Помилуй мене, жебрака і хворого'. Потім встань і чини свої повсякденні справи зі святою безпристрасністю».

Це - урок гіганта духу, який протягом усього свого життя, як сам він говорив, «хотів бути лише бідним монахом- молільником».

Падре Піо був не тільки молитвеником, а й людиною діяльного милосердя. У 1947 році його зусиллями почалися будівельні роботи над Будинком полегшення страждань, який відкрив свої двері в травні 1956 року. У цій лікарняній структурі численні хворі отримують догляд і лікування «з людським обличчям». Як під час його життя, так і після його смерті багато людей отримали чудесні зцілення у відповідь на молитви до падре Піо. У канонічному процесі його прославлення був наведений випадок: восьмирічний хлопчик Маттео Піо Кольтелла захворів на важку форму менінгіту. Його органи поступово відмовляли. За молитвами подвижника хлопчик отримав несподіване і повне зцілення.

У 1962 році захворіла на злоякісну пухлину близька знайома Кароля Войтили, який звернувся письмово до Падре Піо, просячи його молитви. Ця жінка, Ванда Полтавська, донині живе в Кракові.

Подібно до свого вчителя - святого Франциска, Падре Піо носив на своєму тілі стигмати. Святий з П'єтрельчіно соромився їх і називав ці знаки «своєю ганьбою». Стигми змушували його відчувати себе великим грішником. Але в той же час він відчував і особливу присутність Господа, тому знімав рукавички під час здійснення Євхаристії з почуття благоговіння перед Богом і поваги до знаку - нехай, в його розумінні, і ганебного, принизливого, - але дарованого Самим Господом.

Стигми Падре Піо являли собою п'ять ран, які з'явилися в п'яти місцях - там же, де повинні були знаходитися рани від розп'яття у Спасителя: на долонях, ступнях і в області ребра. Рани приносили Падре Піо великі фізичні страждання. Вони зберігалися до останніх місяців життя Падре Піо, а в момент його смерті повністю, безслідно зникли з його тіла.

І в Церкві, і поза нею було чимало суперечок про справжність і значення стигматів - Христових знаків на тілі людини. Для віруючих вони є надприродним знаменням, при цьому ми поважаємо і думку тих, хто не визнає наявність надприродного компонента в подібних феноменах. Для нас, віруючих, стигмати у святих є дивом, що знаменує прийдешнє пришестя Царства Божого. З пастирської точки зору, є також чимало аспектів, над якими вони допомагають задуматися: сьогодні, в XXI столітті, коли краса людського тіла ототожнюється з фізичною досконалістю, Падре Піо неначе звертається до нас, кажучи, що і тіло, зазначене болем і стражданням, є храмом присутності Бога, найвищої досконалості. Таким чином, самі страждання роблять людину досконалою.